RASopatie e sindrome di Noonan

RASOPATIE E
SINDROME DI NOONAN

TomaLab offre un servizio avanzato basato su un algoritmo di analisi genetica nella gestione dei casi con translucenza nucale aumentata.
Come noto, la misurazione della translucenza nucale (NT) tra 11 e 14 settimane di gestazione è un indicatore indiscusso per le aneuploidie cromosomico. Quando il cariotipo convenzionale è normale, l’NT aumentata è un forte marcatore associato ad esito negativo della gravidanza (aborto spontaneo, morte intrauterina, difetti cardiaci congeniti e numerosi altri difetti strutturali del feto e sindromi geniche).1-3

Il rischio di esito avverso è proporzionale al grado di ispessimento della plica nucale. I dati della letteratura dimostrano che, una volta escluse le aneuploidie cromosomiche, l’aumento della NT evolve, nella maggior parte dei casi, nello sviluppo normale del feto. La probabilità di avere un bambino che non presenti anomalie maggiori è circa del 97% se i valori di NT sono al di sotto del 95° centile e del 93% se i valori di NT sono compresi fra il 95° ed il 99° centile. Tuttavia, sebbene la maggior parte delle anomalie strutturali sia possibile tramite indagine ecografica, sindromi genetiche che comportano ritardo dello sviluppo possono emergere solo dopo la nascita. La preoccupazione per queste condizioni non rilevabili in epoca prenatale è un pesante fardello sia per i genitori che per il clinico.1-3

SIGU e SIEOG sottolineano l’importanza della conservazione di un compagno di DNA fetale nelle gravidanze che presentano un aumento della NT che si sottopongono alle indagini invasive al fine di consentire questi test nei casi appropriati.

Le linee guida SIGU-SIEOG 2017 raccomandano nei casi di NT aumentata (≥3.5mm) con cariotipo normale di eseguire un array cromosomico­ 4-6che fornisce una sensibilità diagnostica aggiuntiva nei casi con cariotipo normale di circa il 5%.6 Se anch’esso negativo, si raccomanda di avviare l’analisi molecolare dei geni associati alle RASopatie (Noonan(-like) Syndrome), in presenza di altri segni suggestivi (eg: cardiopatie, malformazioni renali, igroma cistico/idrope, polidramnios, versamenti pleurici/idrotorace).4 In questi casi, la positività al test per le RASopatie è fino al 17%.7,8. A tale scopo entrambe SIGU e SIEOG sottolineano l’importanza della conservazione di un campione di DNA fetale nelle gravidanze che presentano un aumento della NT che si sottopongono alle indagini invasive al fine di consentire questi test nei casi appropriati.4

1. diagnosi citogenetica su villi coriali (CVS) tramite analisi combinata del citotrofoblasto (tramite diretto) e mesenchima (tramite coltura a lungo termine); oppure, in casi oltre la 14° settimana, cariotipo su liquido amniotico;

2. conservazione dei frustoli di CVS e colture cellulari per eventuali approfondimenti (da concordare col clinico);

3. analisi microarray con due livelli di risoluzione, 60K o 180K (con eventuali conferme sequenziali sui genitori o direttamente in trio);

4. analisi di un pannello di 17 geni coinvolti nelle RASopatie tramite NGS (con conferma in Sanger della variante patogenetica sia su feto che sui genitori; per i casi particolarmente urgenti o complessi è possibile anche eseguire direttamente il NGS in trio – madre, feto, padre).

 

Tutte le analisi molecolari vengono eseguite su campioni in cui è stata esclusa la contaminazione materna.

Per i centri che necessitano un supporto di consulenza genetica, TomaLab può anche fornire questo servizio tramite il team di genetisti clinici a disposizione nella struttura o tramite consulenza su tele-piattaforma.

BIBLIOGRAFIA

  1. Bilardo CM, et al, 2007. Ultrasound Obstet Gynecol 30:11-8.
  2. Bilardo CM, et al, 2010. Prenat Diagn 30:93-102.
  3. Souka AP, et al, 2005. Am J Obstet Gynecol 192:1005–21.
  4. Uso appropriato delle tecniche di CMA (Chromosomal Microarray Analysis) nella diagnosi prenatale (Raccomandazioni Congiunte SIGU (Società Italiana Genetica Umana) e SIEOG (Società Italiana di Ecografia Ostetrico-Ginecologica) 2017)
  5. de Wit MC, et al, 2014. Ultrasound Obstet Gynecol 43:139-46.
  6. Grande M, et al, 2016. Ultrasound Obstet Gynecol 46(6):650-8.
  7. Croonen EA, et al, 2013. Eur J Hum Genet 21(9):936-42.
  8. Hakami F, et al, 2016. Prenat Diagn 36(5):418-23.
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